Miotonična distrofija tip 1

Šta je miotonična distrofija tip 1?

Miotonična distrofija tip 1 (Steinertova bolest ili dystrophia myotonica, skraćeno DM1) je autozomno-dominantno nasledno, sporo progresivno multisistemsko oboljenje, koje se klinički manifestuje hipotrofijom i slabošću mišića, miotonijom, kataraktom, poremećajima srčanog sprovođenja i ritma, izmenjenom funkcijom pojedinih žlezda, poremećajima crevnog i disajnog trakta, kao i zahvatanjem perifernog i centralnog nervnog sistema.

Od kada se zna za ovu bolest?

Hans Gustav Wilhelm Steinert (1875-1911), internista i profesor na Univerzitetu u Lajpcigu, objavio je 1909. godine rad pod nazivom „O kliničkom i anatomskom ispoljavanju mišićne atrofije kod bolesnika sa miotonijom“. Ovu novu bolest je nazvao miotonična distrofija. Bolest je 1912. godine po prvi put nazvana Steinertova bolest u publikaciji objavljenoj od strane Hansa Curschmanna.

Koliko je česta DM1?

DM1 spada u retke bolesti, ali je to najčešća forma mišićne distrofije kod odraslih osoba sa učestalošću od prosečno 12 obolelih na 100000 stanovnika u populaciji bele rase. Prema dosadašnjim istraživanjima u Beogradu je na dan 31. decembra 2002. prevalencija bolesti bila 5 obolelih na 100000 stanovnika.

Da li je neka poznata ličnost bolovala od DM1?

Platna francuskog slikara Claudea Moneta (1840-1926) su već u njegovoj trećoj deceniji života postala zamućena, sa objektima nejasnih ivica i iskrivljenih boja, uz veliki udeo žute i crvene, što je dovelo do rađanja impresionizma. Uzrok ovome bila je slikareva katarakta. Devedesetih godina prošlog veka molekularno-genetska analiza potvrdila je dijagnozu DM1 kod praunuka Claudeovog rođenog brata. Ovaj nalaz je upućivao na činjenicu da je veliki slikar verovatno imao blagu formu DM1, koja se klinički manifestovala isključivo kataraktom. Moguće je da je egipatski faraon, muž čuvene Nefertiti i otac Tutankamona, imao DM1. Grčki narodni heroj, vojskovođa Aleksandar Ipsilantis i njegov brat Demetrios, koji se istakao u borbama protiv Turaka, verovatno su bolovali od DM1.

Zašto se javlja DM1?

DM1 je nasledna bolest i nasleđuje se autozomno-dominantno. To znači da je šansa da dete nasledi bolest od obolelog roditelja 50%, bez obzira na pol deteta. Bolest nastaje usled ekspanzije trinukleotidnih CTG ponovaka na hromozomu 19 u genu koji se zove DMPK (dystrophia myotonica protein kinase). Zdrave osobe imaju 5 do 37 CTG ponovaka u ovom genu, dok se kod obolelih od DM1 broj ovih ponovaka kreće od 50 do 4000. Veći broj CTG ponovaka povezan je sa težom kliničkom slikom i ranijim početkom bolesti. Smatra se da je osnovni mehanizam odgovoran za nastanak bolesti formiranje toksične ribonukleinske kiseline (RNK), koja utiče na obradu primarnih transkripata za mnoge proteine. Ovim mehanizmom se može objasniti multisistemski karakter DM1.

Po čemu je specifična mutacija za DM1?

Mutacija koja dovodi do DM1 se ubraja u grupu dinamičkih mutacija. To podrazumeva da se broj CTG ponovaka u DMPK genu povećava sa starenjem, kao i da se broj ponovaka razlikuje u različitim tipovima ćelija i tkiva. Pored toga, broj CTG ponovaka se po pravilu povećava u svakoj narednoj generaciji, što se označava kao fenomen genetske anticipacije i najizraženiji je upravo kod DM1. Sa povećavanjem broja ponovaka, bolest se manifestuje u sve ranijem životnom dobu i sa sve težom kliničkom slikom.

Da li postoji više formi DM1?

Uzimajući u obzir uzrast osobe na početku bolesti kao i broj CTG ponovaka, DM1 se klasifikuje u 4 forme: kongenitalna DM1, dečija/juvenilna DM1, adultna (klasična) DM1 i kasna adultna (oligosimptomatska) DM1. Kongenitalna DM1 (kDM1) je najteža forma bolesti. Ova deca imaju preko 1000 CTG ponovaka. Prvi simptomi se javljaju još pre rođenja. Obolela deca na rođenju imaju izraženu generalizovanu hipotoniju (mlitave bebe, floppy baby), a veliki broj njih umire u prvoj godini života zbog slabosti disajnih mišića. Kod preživelih osoba, javlja se značajno kašnjenje u mentalnim i fizičkim miljokazima. Kod dečije/juvenilne forme DM1 (jDM1) prvi klinički znaci bolesti nastaju između prve i dvadesete godine života, a obolelo dete ima između 50 i 1000 CTG ponovaka. Simptomi u početku nisu karakteristični za mišićnu distrofiju, već se primarno javljaju problemi u školi, a razvoj mišićnih simptoma počinje u drugoj ili trećoj deceniji života. Adultna DM1 (aDM1) je najčešća forma bolesti. Počinje u periodu između dvadesete i četrdesete godine života, a oboleli imaju od 50 do 1000 CTG ponovaka. Tri glavna simptoma su mišićna slabost, miotonija i katarakta. Pored toga se javljaju i srčani poremećaji, zahvaćenost centralnog nervnog sistema, gastroenterološki i endokrinološki poremećaji, kao i kožne promene. Kasna adultna, oligosimptomatska DM1 (oDM1) se manifestuje u kasnijem životnom dobu, obično nakon četrdesete godine života. Obolele osobe imaju između 50 i 200 CTG ponovaka. Osobe sa 50-99 CTG ponovaka su u većini slučajeva bez simptoma, a kod 38% može biti prisutna samo katarakta. Osobe sa 100-200 CTG ponovaka često imaju jasnu miotoniju, mišićne slabosti i prekomernu dnevnu pospanost.

Kako se nasleđuje kongenitalna forma DM1?

Iako se DM1 sa približno podjednakom učestalošću nasleđuje od oba roditelja, najteža kongenitalna forma bolesti, nasleđuje se skoro isključivo od majke.

Da li postoji lek za DM1?

Nažalost, za sada ne postoji lek kojim se u potpunosti može izlečiti ova nasledna bolest. Istraživanja vezana za efikasnost i bezbednost genske terapije kod DM1 su do sada vršena samo u kulturi ćelija i na eksperimentalnim životinjskim modelima. U iščekivanju efikasne i bezbedne genske terapije, danas se tretman bolesnika sa DM1 svodi na simptomatsku terapiju i skrining kritičnih simptoma.

Koji su organi i sistemi zahvaćeni u DM1 i kako se mogu prepoznati i lečiti simptomi bolesti?

Mišići

Ključni mišićni simptomi u DM1 su miotonija i sporo progresivna slabost i hipotrofija mišića. Miotonija predstavlja produženu relaksaciju mišića nakon kontrakcije - nemogućnost brzog otvaranja šaka nakon stiska, brzog otvaranja kapaka nakon žmurenja, brzog otvaranja vilice nakon zagrižaja i slično. Sa ponovljenom aktivacijom mišića javlja se karakteristično smanjenje ili čak potpuno odsustvo miotoničnih fenomena, što je poznato kao fenomenom zagrevanja. U tipičnoj kliničkoj slici prisutno je topljenje mišića lica, vrata i distalne muskulature ruku i nogu (tj. mišića šaka, podlaktica, stopala i potkolenica). Kod ovih bolesnika je čest govor kroz nos, oteženo gutanje i govor. Jedna od prepoznatljivih kliničkih karakteristika ove bolesti je i hipotrofija i slabost mišića vrata, što daje karakterističan izgled labudovog vrata. Sa napredovanjem bolest zahvata i mišiće nadlaktica i natkolenica. Za lečenje izražene miotonije lek izbora je meksiletin u dozi tri puta 150 mg ili 3 puta 200 mg dnevno. Nažalost ovog leka nema na našem tržištu niti u zemljama u okruženju. . Kod obolelih od mišićnih distrofija znatno poboljšanje mišićne snage i funkcionalnosti može se postići primenom kreatin monohidrata u dozi od 5 do 10 g dnevno, i to bez značajnih neželjenih efekata. Vežbe snage i aerobik kod bolesnika sa mišićnim bolestima mogu blago poboljšati mišićnu snagu. Zapaženo je da aerobik blagog intenziteta može usloviti da se oboleli od DM1 osećaju bolje i da imaju bolju iskorišćenost kiseonika. Jedna studija je pokazala značajna negativna dejstva vežbanja preko granice zamora kod obolelih od mišićne distrofije. Nošenje dubokih cipela, kao i propisivanje ortoza za stopala može biti od koristi kod pacijenata sa visećim stopalima.

Oči

Jedan od najčešćih poremećaja kod obolelih od MD1 je katarakta, koja ponekad može biti i jedina manifestacija bolesti. Kod svih bolesnika sa DM1 se savetuje pregled očnog sočiva jednom godišnje, a kod simptomatskih bolesnika i češće. Lečenje zrele katarakte podrazumeva operativnu zamenu sočiva.

Srce

Kod obolelih od DM1 najčešće se javljaju poremećaji srčanog sprovođenja, a potom aritmije, dok se kardiomiopatija, bolesti zalistaka i ishemijska bolest srca sreću znatno ređe. Srčani poremećaji čine više od trećine svih uzroka smrti kod obolelih od DM1 Bolesnici obično imaju snižen krvni pritisak. Savetuje se EKG i ehokardiografski pregled jednom godišnje, a po potrebi i 24-časovni EKG holter monitoring. Ugradnja trajnog pejsmejkera se preporučuje kod bolesnika koji imaju HV (Hiss-ventrikular) interval duži od 100 ms ili AV blok bilo kog stepena, bez obzira na prisustvo ili odsustvo simptoma. Kardioverter defibrilator koristi se kao terapija izbora kod bolesnika sa ventrikularnim tahiaritmijama.

Disanje

Problemi od strane disajnog trakta čine oko trećine svih uzroka smrti kod bolesnika sa DM1. Respiratorne komplikacije se javljaju zbog slabosti i miotonije mišića grudnog koša, mišića nepca i dijafragme, zbog koštanih abnormalnosti, ali i centralnih faktora. Usled slabosti mišića ždrela i jednjaka, sa poremećenim aktom gutanja, kod bolesnika sa DM1 česta je i aspiraciona pneumonija. Savetuje se spirometrijsko ispitivanje jednom godišnje. Od velikog značaja je praćenje disajne funkcije u ležećem položaju kako bi se otkrili rani znaci respiratorne insuficijencije. Kod nekih bolesnika je korisna primena neinvazivne ventilacije u kućnim uslovima. Infekcije disajnih puteva treba agresivno lečiti antibioticima, a savetuje se i primena vakcina.

Žlezde

Pojedine studije nalaze četiri puta povećan rizik obolevanja od dijabetesa u odnosu na zdrave kontrole. Veoma je često prisustvo insulinske rezistencije i/ili glukozne intolerancije. Kod 60-80% muškaraca obolelih od DM1 dolazi do progresivne atrofije testisa sa oligospermijom. Impotencija se javlja kod oko dve trećine muškaraca. Kod žena sa DM1 poremećaji reproduktivne funkcije su manje specifični i javljaju se kod svega 15-20% bolesnica. Vrlo često dolazi do poremećaja menstrualnog ciklusa i prerane menopauze. Komplikacije povezane sa trudnoćom i porođajem znatno su češće nego u opštoj populaciji. Kod bolesnika sa insulinskom rezistencijom, glukoznom intolerancijom i dijabetesom, treba savetovati fizičku aktivnost i odgovarajuću ishranu, a potom i metforminske preparate i u kranjoj liniji insulin. Disfunkcija polnih žlezda se, kada je to potrebno, leči supstitucionom hormonskom terapijom. Pre razmatranja terapije erektilne disfunkcije, posebno u slučajevima sniženih vrednosti testosterona, treba pokušati sa supstitucijom ovog hormona. Kao druga opcija, primenjuje se sildenafil.

Mozak

Bolesnici sa kDM1 imaju mentalnu retardaciju. Takođe, kod bolesnika sa jDM1 i aDM1 rezultati na testovima inteligencije pokazuju niže skorove u poređenju sa zdravim mečovanim kontrolama, ali su još uvek u opsegu ili lako ispod normalnih vrednosti. Jedan od najznačajnijih neuropsiholoških nalaza kod bolesnika sa aDM1 jeste prisustvo dizegzekutivnog sindroma i vizuokonstrukcione disfunkcije. Objavljeno je nekoliko istraživanja u kojima se kod bolesnika sa DM1 opisuje predominacija različitih crta ličnosti, uključujući izbegavajući, zavisni, depresivni, hipohondrični, opsesivno-kompulsivni, pasivno-agresivni i agresivno-sadistički obrazac, a nalaze se i bolesnici sa paranoidnim, shizotipičnim i shizoidnim crtama ličnosti. Bolesnici sa DM1 često imaju prekomernu dnevnu pospanost (PDP) koju obično navode članovi porodice, dok je sami pacijenti negiraju. Stepen zamora u DM1 prevazilazi ograničenje usled objektivne mišićne slabosti. Bolesnika pri svakom pregledu treba testirati na prisustvo dnevne pospanosti i zamora, kako bi se u slučaju prisustva ovih poremećaja pacijent uputio na polisomnografiju. Modafinil u dozi od 200 do 400 mg na dan pokazao se kao dobra opcija za lečenje pospanosti u DM1.

Uši

Prevremena gluvoća blagog do umerenog stepena nalazi se kod preko 60% bolesnika. Pojedinim bolesnicima se propisuje slušni aparat, ali je i ovo ponekad nedovoljno da bi bolesnik bolje čuo.

Masnoće

Kod bolesnika sa DM1 često se nalaze povišene vrednosti triglicerida i holesterola u krvi. U terapiji hiperlipidemije kod obolelih od DM1 se ne preporučuju statini, jer mogu dovesti do rabdomiolize, bolova i slabosti u mišićima, što dodatno komplikuje osnovnu bolest.

Varenje

Tegobe se mogu manifestovati u vidu otežanog gutanja, vraćanja hrane, gorušice, povraćanja, osećaja rane sitosti, usporenog pražnjenja želuca, nadutosti, bola u trbuhu, zatvora, pseudoopstrukcije, proliva, fekalne inkontinencije, kao i sklonosti ka nastanku kamenčića u žučnoj kesici. Neophodno je striktno praćenje gastrointestinalnih smetnji u cilju sprečavanja najtežih komplikacija poput aspiracije i akutne pseudoopstrukcije kolona. Bolesnici sa teškom disfagijom i čestim aspiracijama mogu se razmatrati kao kandidati za plasiranje perkutane gastrostome.

Mokrenje

Kod obolelih od DM1 su opisane brojne smetnje od strane mokraćnih puteva, a najčešće u vidu učestalog i hitnog mokrenja a redje i nevoljnog umokravanja. Za sada nema lekova za koje je pouzdano pokazano da pomažu u regulaciji ovih smetnji.

Kosti

Kod obolelih od DM1 opisuje se hiperostoza kostiju lobanje, proširenje paranazalnih šupljina, izmenjena kraniofacijalna morfologija, anomalije turskog sedla, isturena donja vilica i udubljenje grudne kosti. U pojedinim retkim slučajevima može se obaviti hirurška korekcija koštane anomalije ako ona ugrožava funkcionalnost bolesnika.

Koža

Kod muškaraca obolelih od DM1 često se javlja ćelavost. Pored toga, i kod muškaraca i kod žena mogu se javiti pilomatriksomi, benigni tumori poreklom od dlake. Savetuje se skidanje pilomatriksoma iz estetskih i preventivnih razloga.

Tumori

Na osnovu nekoliko dosadašnjih studija, ustanovljeno je da bolesnici sa DM1 imaju dvostruko veći relativni rizik za razvoj maligniteta u odnosu na opštu populaciju. Relativni rizik je za malignitete materice, jajnika, mozga i debelog creva čak sedam puta veći nego u zdravoj populaciji. Neophodan je redovan skrining na najčešće malignitete u DM1.

Anestezija

Kod obolelih od DM1 treba da postoji poseban oprez kod primene opšte anestezije zbog mogućih komplikacija. Primena depolarišućih miorelaksanata može dovesti do miotoničnih spazama. Preosetljivost na anestetike povećava rizik od insuficijencije disanja, a pored toga, bolesnici su pod povećanim rizikom za razvoj naprasnih aritmija i hipotenzije nakon primene anestetika i opioida. Prilikom primene generalizovane anestezije, savetuje se izbegavanje antiholinesteraznih lekova, depolarišućih miorelaksanata i inhalacionih anestetika.

Periferni živci

Veliki broj studija pokazuje prisustvo elektrofizioloških poremećaja perifernih nerava kod 14% do 54% obolelih. Smatra se da oštećenje perifernih živaca ne utiče na funkcionalnost bolesnika te nije ni potrebno njegovo lečenje.

Kako se postavlja dijagnoza DM1?

Dijagnoza DM1 se postavlja na osnovu tipične kliničke slike i elektromiografskog nalaza uz molekularno-genetsku potvrdu dijagnoze kod samog bolesnika ili njegovog rođaka prvog stepena. U krvi se obično nalazi blago do umereno povišena aktivnost kreatin kinaze CK, kao i gamaglutamil transferaze (GGT) i sniženje gama globulina. Dijagnoza se uglavnom postavi nakon više godina, pa i decenija od pojave prvih smetnji, pre svega zbog sporo progresivnog toka bolesti, kao i zbog lošeg uvida bolesnika u svoje zdravstveno stanje

Da li postoje druge bolesti koje liče na DM1?

Ako je negativan rezultat molekularno-genetske analize u DMPK genu, radi se genetska analiza na mutaciju u zinc finger protein 9 genu (ZNF9), jer 1-2% bolesnika sa kliničkom slikom karakterističnom za DM1 može imati mutaciju tipičnu za DM2. U obzir treba uzeti i druge nasledne bolesti povezane sa miotonijom, tzv. nedistrofične miotonije, uključujući kongenitalnu miotoniju sa mutacijom u genu za hlorni kanal, kao i kongenitalnu paramiotoniju i hiperkalijemijsku periodičnu paralizu sa mutacijom u genu za natrijumski kanal. Što se tiče stečenih bolesti, poznato je da hipotireoza može biti udružena sa miotoničnim fenomenima što se označava kao Hoffmanov sindrom.

Da li je od koristi prenatalna dijagnostika u DM1?

Uzimajući u obzir autozomno-dominantni način nasleđivanja i veoma izražen fenomen anticipacije, prenatalna dijagnostika DM1 je od izuzetnog značaja. Uglavnom se sprovodi molekularno-genetska dijagnostika u uzorku biopsije horionskih čupica ploda u prvom tromesečju trudnoće.

Da li treba genetski testirati članove porodice koji nemaju simptome bolesti?

Pitanje presimptomatskog genetskog testiranja u DM1 je komplikovano, jer postoji velika različitost u kliničkoj slici i godinama početka bolesti, te je prognoza neizvesna. Nosioci mutacije sa manje od 100 CTG ponovaka mogu biti potpuno zdravi klinički, iako postoji značajan rizik da bolest prenesu na svoje potomstvo. U svakom slučaju, punoletni pojedinac sam odlučuje o tome da li želi da mu se uradi molekularno-genetska analiza. Presimptomatsko testiranje zdrave dece se generalno ne preporučuje dok osoba ne postane dovoljno zrela da samostalno dâ informisani pristanak.

Miotonična distrofija tip 2

Šta je miotonična distrofija tip 2?

Miotonična distrofija tip 2 (skraćeno DM2) je autozomno-dominantno nasledno, sporo progresivno oboljenje sa kasnim početkom, koje se klinički prvenstveno manifestuje slabošću mišića natkolenica, miotonijom i kataraktom, ali i znacima zahvaćenosti drugih organa i sistema.

Od kada se zna za ovu bolest?

Nakon otkrića gena za DM1 1992. godine, opisivani su slučajevi bolesnika sa slabošću mišića, miotonijom, kataraktom i drugim kliničkim znacima sličnim DM1, ali bez mutacije u genu za DMPK. Novi gen otkriven je 2001. godine, a bolest je nazvana miotonična distrofija tip 2 (DM2).

Koliko je česta DM2?

DM2 spada u retke bolesti. U svim zemljama broj dijagnostikovanih bolesnika sa DM2 je znatno manji nego broj bolesnika sa DM1, ponajviše zbog toga što DM2 ima blaži fenotip te ovi bolesnici često ostaju neprepoznati. Smatra se da je stvarna učestalost DM2 u evropskoj populaciji slična učestalosti DM1, dakle oko 12 obolelih na 100000 stanovnika. Većina bolesnika sa DM2 ima nemačko ili istočnoevropsko poreklo.

Zašto se javlja DM2?

DM2 je bolest koja se nasleđuje autozomno-dominantno. To znači da je šansa da dete nasledi bolest od obolelog roditelja 50%, bez obzira na pol deteta. Bolest nastaje usled ekspanzije CCTG ponovaka na hromozomu 3 u genu koji se zove ZNF9 (zink finger protein 9). Zdrave osobe imaju do 37 CTG ponovaka u ovom genu, dok se kod obolelih od DM2 broj ovih ponovaka kreće od 75 do čak 11000 (u proseku 5000). Veći broj CCTG ponovaka nije povezan sa težom kliničkom slikom DM2 niti sa ranijim početkom bolesti. Smatra se da je osnovni mehanizam odgovoran za nastanak bolesti formiranje toksične ribonukleinske kiseline (RNK), koja utiče na obradu primarnih transkripata za mnoge proteine. Ovim mehanizmom se može objasniti multisistemski karakter DM2.

Po čemu je specifična mutacija za DM2?

Mutacija koja dovodi do DM2 se ubraja u grupu dinamičkih mutacija. To podrazumeva da se broj CCTG ponovaka u DMPK genu povećava sa starenjem, kao i da se broj ponovaka razlikuje u različitim tipovima ćelija i tkiva. Nasuprot broju CTG ponovaka koji se povećava u svakoj narednoj genereaciji kod DM1, broj CCTG ponovaka u DM2 se po pravilu smanjuje u svakoj narednoj generaciji, što se označava kao kontrakcija ponovaka. Ne postoji jasna povezanost broja ponovaka sa godinama na početku DM2 niti sa težinom kliničke slike.

Da li postoji više formi DM2?

Za razliku od DM1, u DM2 ne postoji kongenitalna niti dečija/juvenilna forma, ali je klinička slika heterogena i opisano je nekoliko fenotipova koji čine deo jednog kontinuuma. Bolest može početi između osme i šezdesete godine, a najčešće u trećoj deceniji života. Proksimalna miotonična miopatija (PROMM) je blaga forma i prvi put je opisana 1994. godine u Nemačkoj i SAD. Karakteriše se proksimalnom slabošću i samo blagom hipotrofijom mišića, prisustvom katarakte i miotonijom na elektromiografskom nalazu. Proksimalna miotonična distrofija (PROMD) je teška forma i prvi put je opisana 1997. godine u Finskoj. Fenotip ovih bolesnika podrazumeva slabost i jasnu hipotrofiju proksimalnih mišića ruku i nogu sa gubitkom sluha, kataraktom i hipogonadizmom, ali bez kliničke miotonije. Miotonična distrofija tip 2 (DM2 u užem smislu) je prvi put opisana u SAD 1998. godine. Bolesnici su pored proksimalne, imali i distalnu slabost mišića ili su imali samo distalnu slabost poput bolesnika sa DM1.

Da li postoji kongenitalna DM2?

Smatra se da ne postoji kongenitalna forma DM2.

Da li postoji lek za DM2?

Nažalost, za sada ne postoji lek kojim se u potpunosti može izlečiti ova nasledna bolest. Istraživanja vezana za efikasnost i bezbednost genske terapije kod DM2 su do sada vršena samo u kulturi ćelija i na eksperimentalnim životinjskim modelima. U iščekivanju efikasne i bezbedne genske terapije, danas se tretman bolesnika sa DM2 svodi na simptomatsku terapiju i skrining kritičnih simptoma.

Koji su organi i sistemi zahvaćeni u DM2 i kako se mogu prepoznati i lečiti simptomi bolesti?

Mišići

Ključni mišićni simptomi u DM2 su miotonija, sporo progresivna slabost i zamorljivost mišića i bolovi u mišićima. Miotonija predstavlja produženu relaksaciju mišića nakon kontrakcije. Miotonija u DM2 je ređe prisutna nego u DM1. Miotonija u DM2 je fluktuirajuća (može biti manje ili više izražena u zavisnosti od situacije - recimo izraženija je kad je toplo vreme). Najčešće je prisutna u mišićima natkolenica, tj. pri penjanju uz stepenice. U tipičnoj kliničkoj slici prisutna je zamorljivost i slabost fleksora natkolenice, a nešto ređe i esktenzora natkolenica, fleksora prstiju šaka, antefleksora vrata i ekstenzora podlaktica. Topljenje mišića lica i distalne muskulature ruku i nogu (tj. mišića šaka, podlaktica, stopala i potkolenica) je znatno ređe nego u DM1, a pseudohipertrofija mišića listova se javlja kod više od polovine obolelih. Spuštenost kapaka, oteženo gutanje i govor su takođe retki. Epizodični bolovi u mišićima koji se javljaju najčešće noću, jedan su od najznačajnijih problema u DM2 i teško ih je razlikovati od bolova kod fibromijalgije. Mogu biti provocirani vežbanjem, palpacijom ili hladnoćom. Pored toga, bolesnici se često žale na grčeve u mišićima. Povremeno se mogu uočiti i fascikulacije. Bolesnici često navode izraženu zamorljivost prilikom fizičke aktivnosti. Za lečenje izražene miotonije lek izbora je meksiletin u dozi tri puta 150 mg ili 3 puta 200 mg dnevno. Nažalost ovog leka nema na našem tržištu niti u zemljama u okruženju. . Kod obolelih od mišićnih distrofija znatno poboljšanje mišićne snage i funkcionalnosti može se postići primenom kreatin monohidrata u dozi od 5 do 10 g dnevno, i to bez značajnih neželjenih efekata. Vežbe snage i aerobik kod bolesnika sa mišićnim bolestima mogu blago poboljšati mišićnu snagu. Zapaženo je da aerobik blagog intenziteta može usloviti da se oboleli osećaju bolje i da imaju bolju iskorišćenost kiseonika. Jedna studija je pokazala značajna negativna dejstva vežbanja preko granice zamora kod obolelih od mišićne distrofije. Retko su potrebna pomagala poput štapa, hodalice i kolica zbog proksimalnih slabosti. Lečenje bola u mišićima je komplikovano - dok pojedini bolesnici reaguju na nesteroidne antiinflamatorne lekove, drugima više odgovara primena meksiletina, karbamazepina ili kortikosteroida.

Oči

Jedan od najčešćih poremećaja, koji se sreće kod do 78% obolelih od DM2, jeste katarakta ranog početka (pre pedesete godine života). Katarakta obično nije prisutna u trenutku postavljanja dijagnoze. Kod svih bolesnika sa DM2 se savetuje pregled očnog sočiva jednom godišnje, a kod simptomatskih bolesnika i češće. Lečenje zrele katarakte podrazumeva operativnu zamenu sočiva.

Srce

Kod obolelih od DM2 poremećaji srčanog sprovođenja i ritma su ređi nego kod DM1, dok je ishemijska bolest srca češća. Opisivani su i retki bolesnici sa teškim poremećajima sprovođenja i ritma, koji su zahtevali ugradnju pejsmejkera i/ili defibrilatora, kao i slučajevi bolesnika koji su umirali naprasno. Bolesnici sa DM2 se relativno često žale na epizodične bolove u grudima čije je poreklo nepoznato. U pojedinim porodicama sa DM2 opisuje se progresivna dilatativna kardiomiopatija. Savetuje se EKG i ehokardiografski pregled jednom godišnje, a po potrebi i 24-časovni EKG holter monitoring. Bolesnici sa DM2 ređe zahtevaju implantaciju pejsmejkera i/ili kardioverter defibrilatora u odnosu na bolesnike sa DM1.

Disanje

Problemi od strane disajnog trakta retki su kod bolesnika sa DM2, ali su opisivani i slučajevi sa teškom respiratornom insuficijencijom. Nema zvaničnih preporuka o tome koliko često treba ispitivati disajnu funkciju kod bolesnika sa DM2. Infekcije disajnih puteva treba agresivno lečiti antibioticima, a savetuje se i primena vakcina.

Žlezde

Smatra se da je insulinska rezistencija i/ili glukozna intolerancija češća u DM2 nego u DM1. Do dve trećine muškaraca sa DM2 može da ima hipogonadizam, ali su atrofija testisa i sterilitet ipak ređi nego kod DM1. Kod žena sa DM2 poremećaji reproduktivne funkcije su češći nego u zdravoj populaciji. Od posebnog je značaja činjenica da se mišićna slabost, miotonija, mijalgija, grčevi i katarakta mogu pogoršati ili čak prvi put pojaviti u toku trudnoće ili biti povezani sa menstrualnim ciklusom. Hipotireoidizam se opisuje u DM2, ali se ne zna da li je učestaliji nego u opštoj populaciji. Prekomerno znojenje (hiperhidroza) je često kod bolesnika sa DM2, najčešće u predelu šaka i trupa, ali se ne zna njegov uzrok. Kod bolesnika sa insulinskom rezistencijom, glukoznom intolerancijom i dijabetesom, treba savetovati fizičku aktivnost i odgovarajuću ishranu, a potom i metforminske preparate i u kranjoj liniji insulin. Disfunkcija polnih žlezda se, kada je to potrebno, leči supstitucionom hormonskom terapijom. Pre razmatranja terapije erektilne disfunkcije, posebno u slučajevima sniženih vrednosti testosterona, treba pokušati sa supstitucijom ovog hormona. Kao druga opcija, primenjuje se sildenafil.

Mozak

Kod bolesnika sa DM2 rezultati na testovima inteligencije su uredni. Jedan od najznačajnijih neuropsiholoških nalaza jeste prisustvo vizuospacijalne i egzekutivne disfunkcije koje je obično manje izraženo nego u DM1. Kod bolesnika sa DM2 opisuje se predominacija izbegavajućih crta ličnosti. Poremećaji spavanja u DM2 su najviše posledica noćnih bolova, ali nema izražene prekomerne dnevne pospanosti (PDP). Sa druge strane, često se opisuje značajan zamor koji prevazilazi ograničenje usled objektivne mišićne slabosti. Tremor je čest pratilac DM2. Opisano je nekoliko slučajeva DM2 udružene sa parkinsonizmom. Bolesnika pri svakom pregledu treba testirati na prisustvo dnevne pospanosti i zamora, kako bi se u slučaju prisustva ovih poremećaja pacijent uputio na polisomnografiju. Modafinil u dozi od 200 do 400 mg na dan pokazao se kao dobra opcija za lečenje pospanosti u DM1.

Uši

Senzorineuronalna gluvoća je opisivana kod bolesnika sa DM2, naročito u PROMD. Pojedinim bolesnicima se propisuje slušni aparat, ali je i ovo ponekad nedovoljno da bi bolesnik bolje čuo.

Masnoće

Kod bolesnika sa DM2 često se nalaze povišene vrednosti holesterola i triglicerida u krvi i posledična ateroskleroza. Nivo hiperlipidemije u DM2 veći je nego u DM1. U terapiji hiperlipidemije kod obolelih od DM2 i DM1 se ne preporučuju statini, jer mogu dovesti do rabdomiolize, bolova i slabosti u mišićima, što dodatno komplikuje osnovnu bolest.

Varenje

Tegobe od strane sistema za varenje ređe su u DM2 nego u DM1. Ipak, zatvor i iritabilni kolon mogu predstavljati značajan problem. I u DM2 postoji povećana sklonost ka nastanku kamenčića u žučnoj kesici. Neophodno je striktno praćenje gastrointestinalnih smetnji u cilju sprečavanja najtežih komplikacija poput aspiracije i akutne pseudoopstrukcije kolona.

Mokrenje

Smetnje sa mokrenjem su retke kod bolesnika sa DM2. Za sada nema lekova za koje je pouzdano pokazano da pomažu u regulaciji ovih smetnji.

Kosti

Kod obolelih od DM2 obično se ne opisuju značajne koštane anomalije.

Koža

Kod muškaraca obolelih od DM2 može se javiti ćelavost, ali znatno ređe nego u DM1.

Tumori

Na osnovu nekoliko dosadašnjih studija, ustanovljeno je da bolesnici sa DM imaju dvostruko veći relativni rizik za razvoj maligniteta u odnosu na opštu populaciju. Relativni rizik je za malignitete materice, jajnika, mozga i debelog creva čak sedam puta veći nego u zdravoj populaciji. Neophodan je redovan skrining na najčešće malignitete u DM1 i DM2.

Anestezija

Smatra se da oboleli od DM2 nemaju povećan rizik od anestezije, ali ovo još uvek nije pouzdano utvrđeno. Prilikom primene generalizovane anestezije, savetuje se izbegavanje antiholinesteraznih lekova, depolarišućih miorelaksanata i inhalacionih anestetika.

Periferni živci

Nije sigurno sa kojom učestalošću se javlja oštećenje perifernih živaca u DM2 niti od kog je ono značaja. Smatra se da oštećenje perifernih živaca ne utiče na funkcionalnost bolesnika te nije ni potrebno njegovo lečenje.

Kako se postavlja dijagnoza DM2?

Dijagnoza DM2 se postavlja na osnovu tipične kliničke slike i elektromiografskog nalaza uz molekularno-genetsku potvrdu dijagnoze kod samog bolesnika ili njegovog rođaka prvog stepena. U krvi se obično nalazi blago do umereno povišena aktivnost kreatin kinaze CK, kao i gamaglutamil transferaze (GGT) i sniženje gama globulina. Dijagnoza se uglavnom postavi nakon više godina, pa i decenija od pojave prvih smetnji, pre svega zbog blage i atipične kliničke slike i sporo progresivnog toka bolesti.

Da li postoje druge bolesti koje liče na DM1 i DM2?

Ako je negativan rezultat molekularno-genetske analize u DMPK genu, radi se genetska analiza na mutaciju u zinc finger protein 9 genu (ZNF9), jer 1-2% bolesnika sa kliničkom slikom karakterističnom za DM1 može imati mutaciju tipičnu za DM2. U obzir treba uzeti i druge nasledne bolesti povezane sa miotonijom, tzv. nedistrofične miotonije, uključujući kongenitalnu miotoniju sa mutacijom u genu za hlorni kanal, kao i kongenitalnu paramiotoniju i hiperkalijemijsku periodičnu paralizu sa mutacijom u genu za natrijumski kanal. Što se tiče stečenih bolesti, poznato je da hipotireoza može biti udružena sa miotoničnim fenomenima što se označava kao Hoffmanov sindrom. DM2 ponekad može ličiti na udno-pojasnu mišićnu distrofiju, mitohondrijalnu ili inflamatornu miopatiju ili Pompeovu bolest kasnog početka.

Da li je od koristi prenatalna dijagnostika u DM2?

Prenatalna dijagnostika u DM2 se može raditi, ali je pitanje da li je neophodna s obzirom da se najčešće radi o blagoj bolesti kasnog početka, koja ne skraćuje životni vek.

Da li treba genetski testirati članove porodice koji nemaju simptome bolesti?

Pitanje presimptomatskog genetskog testiranja u DM2 je komplikovano, jer se radi o blagoj bolesti. U svakom slučaju, punoletni pojedinac sam odlučuje o tome da li želi da mu se uradi molekularno-genetska analiza. Presimptomatsko testiranje zdrave dece se generalno ne preporučuje dok osoba ne postane dovoljno zrela da samostalno dâ informisani pristanak.